一、妊娠期甲状腺相关指标参考值

问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？

⑴在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩。一般较基础值增加2-3倍。TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平；⑵妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8~10周达到高峰，浓度为30,000~100,000IU/L。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用。增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30%[5]，使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L，20%孕妇可以降至0.1mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是下降的最低点。⑶妊娠T1期血清FT4水平较非妊娠时升高10~15%。⑷因为母体对胎儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20~30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。

问题2：什么是妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？

上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围（简称妊娠期参考值）。妊娠期参考值分为两类，一类是本医院或者地区建立的妊娠期参考值，另一类是指南推荐的参考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即T1期0.1~2.5mIU/L；T2期0.2~3.0mIU/L；T3期0.3~3.0mIU/L。

影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院（沈阳）、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。T1期TSH参考值上限（97.5th）分别为3.93mIU/L（DPC试剂）、3.60mIU/L（Abbott试剂）、5.17mIU/L（Roche试剂）、4.51mIU/L（Bayer试剂）。（见表2）鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。

问题3：如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？

妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准：⑴妊娠妇女样本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；⑶排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；⑷排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑸排除服用药物者（雌激素类除外）[10]。妊娠期TSH和FT4参考值具有孕龄特异性。ATA推荐的是妊娠三期特异的参考值，即T1期妊娠1~12周（妊娠早期），T2期妊娠13~27周（妊娠中期），T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）。建立妊娠期TSH和FT4参考值可以选择95%可信区间，即2.5th为下限和97.5th为上限。

推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠三期（T1、T2、T3）特异的血清甲状腺功能指标参考值（推荐级别A）

推荐1-2：参考值制定方法采取美国国家生化研究院（NACB）推荐的方法。参考值范围是2.5th~97.5th。（推荐级别A）

二、临床甲状腺功能减退症

问题4：妊娠期临床甲减的诊断标准？

妊娠期临床甲减诊断标准是:TSH>妊娠期参考值上限，且FT4<妊娠期参考值下限。2011年版ata指南还提出t1期妊娠妇女如tsh>10mIU/L，无论有否FT4降低，都可以诊断为临床甲减。但是关于TSH>10mIU/L这一标准，学术界尚未取得一致意见。

推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期参考值下限（2.5th）。（推荐级别A）

推荐2-2:如果血清TSH>10mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理。（推荐级别B）

问题5：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？

美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%~0.5%；国内报告的患病率是1.0%[11]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[12]。妊娠不良结局包括早产、低体重儿和流产等。Abalovich等研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%;Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎，约占80%。其它原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。

问题6：妊娠期临床甲减对胎儿发育有哪些危害？

当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，其胎儿也不需要任何额外的监测措施。但是未给予治疗的临床甲减对胎儿智力发育的影响还缺乏十分明确的研究报告。

推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险，证据肯定，必须给予治疗。（推荐级别A）

问题7：妊娠期临床甲减治疗的目标是什么？

ATA提出，左甲状腺素（L-T4）治疗妊娠期临床甲减时TSH目标是：T1期0.1~2.5mIU/L，T2期0.2~3.0mIU/L，T3期0.3~3.0mIU/L。

问题8：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量？

妊娠期临床甲减首选L-T4治疗。不建议使用三碘甲腺原氨酸（T3）和干甲状腺片治疗。非妊娠临床甲减的完全替代剂量是1.6~1.8μg/kg体重/天，妊娠临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0~2.4μg/kg体重/天。L-T4起始剂量50~100μg/天，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。

推荐2-4：妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：T1期0.1~2.5mIU/L，T2期0.2~3.0mIU/L，T3期0.3~3.0mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。（推荐级别A）

推荐2-5：妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗。不给予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗。（推荐级别A）

问题9：甲减合并妊娠为什么需要增加L-T4的补充剂量？

妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌[4]。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4~6周[13]，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30~50%。由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量[14]。

问题10：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加L-T4的剂量

美国波士顿的一项RCT研究提示，对于正在接受L-T4治疗的临床甲减患者，一旦发现怀孕，立即增加L-T4的剂量。最简单的方法是每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）[15]。这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症。

推荐2-7：临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约30~50%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。（推荐级别A）

问题11：临床甲减的妇女在什么条件下可以怀孕？

临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH0.1~2.5mIU/L[3]，更理想的目标是达到TSH0.1~1.5mIU/L[4]。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实：当TSH<1.2mIU/L时，仅有17%孕妇在妊娠期间需要增加L-T4的剂量[16]。

推荐2-6:已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在0.1~2.5mIU/L水平后怀孕。（推荐级别A）

问题12：妊娠期临床甲减的监测频度？

临床甲减患者怀孕后，在妊娠前半期应当每4周监测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量。每4周检测一次甲状腺功能，可以检测到92%异常值。若每6周检测一次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[15]。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。

推荐2-8：临床甲减孕妇妊娠前半期（1~20周）甲状腺功能的监测频度是每4周一次。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。（推荐级别A）

问题13：妊娠期临床甲减产后L-T4剂量如何调整？

妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，产后L-T4剂量应当相应减少，并于产后6周复查母体血清TSH水平。

推荐2-9：临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量。（推荐级别A）

三、亚临床甲状腺功能减退症

问题14：如何诊断妊娠期亚临床甲减？

妊娠期亚临床甲减（SubclinicalHypothyroidism，SCH）是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。

推荐3-1：妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th~97.5th）。（推荐级别A）

问题15：亚临床甲减对妊娠结局有哪些危害？

妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高2-3倍。Benhadi等进行的病例对照研究，分析了2497名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险[17]。Negro等进行的RCT研究筛查了妊娠早期孕妇4000名，对TPOAb阳性和TSH＞2.5mIU/L的孕妇给予L-T4干预,结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险[18]。Cleary-Goldman对10990名孕妇进行研究，发现TPOAb阴性，TSH2.5~5.0mIU/L之间的孕妇与TSH<2.5mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高[19]。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的202名孕妇于妊娠第11-13周时TSH和FT4水平，与4318名正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于2.5百分位点的比例也显著增高。国内王森等观察756例妊娠<12周妇女的妊娠并发症，发现tsh>2.5mIU/L组流产的发生率是15.48%，显著高于正常孕妇组[20]。但是，Mannisto等分析了5805名孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，没有发现对围产期死亡率的影响[21]。最近一项荟萃分析显示，31项类似研究中28项研究支持亚临床甲减可增加不良妊娠结局发生的风险[128]。

问题16：亚临床甲减对胎儿神经智力发育有哪些危害？

妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。一项大规模的病例对照研究结果表明，与甲功正常的孕妇相比，未经治疗的亚临床甲减孕妇后代IQ评分降低7分，7岁到9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓[12]。于晓会等给予L-T4前瞻干预妊娠<7周的23例单纯亚临床甲减（TPOAb阴性，FT4正常）孕妇，对照组是53例未干预的亚临床甲减和54例正常孕妇。结果显示：母亲单纯亚临床甲减可以导致出生儿童的运动发育评分(MDI)和智力发育评分(PDI)分别减低5.94和6.09分；L-T4干预可以使亚临床甲减母亲出生儿童的MDI和PDI得到保护，达到正常孕妇的后代水平。该课题组的另一项回顾性研究获得了相同的结论：筛查来自1268例16-20周孕妇的血清，获得单纯亚临床甲减（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕妇140例，对她们后代在出生后25~30个月时进行随访，MDI和PDI较正常对照组分别减低9.98和9.23分,差异有统计学显著性[22]。他们进一步分析妊娠妇女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现：TSH≥3.93mIU/L孕妇后代的MDI、PDI显著降低，而2.5mIU/L<TSH<3.93mIU/L孕妇后代的上述评分与正常对照组没有显著差别，提示孕妇TSH升高的程度与其后代智力发育损伤相关，他们提出孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考范围的上限（3.93mIU/L），而不应当是2.5mIU/L[23]。最近发表的CATS研究结果显示：对390例亚临床甲减或者低T4血症妊娠妇女，在平均13周启动L-T4（150μg/天）干预，测定她们出生后代3岁时的IQ，与未干预组（N=404）比较没有显著差别[129]。阴性结果可能与3个原因有关，一是妊娠13周启动干预时间过晚；二是孕妇亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.8mIU/L；三是智商的测试指标过于粗燥，应当测试更详细的神经认知指标。

问题17：妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应该治疗吗？

妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者应当接受L-T4治疗。一项RCT研究表明对于63例妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，会减少不良妊娠结局[24]。另一项RCT研究表明对于36名甲状腺功能正常（定义TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4的干预，早产和流产减少。但是对亚临床甲减，TPOAb阴性者可以不予治疗[130]。

亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠特异参考值上限，L-T4的起始剂量50μg/天；TSH>8.0mIU/L,L-T4的起始剂量75μg/天；TSH>10mIU/L,L-T4的起始剂量100μg/天。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。

推荐3-2：妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。（推荐级别E）

推荐3-3：对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。（推荐级别B）

推荐3-4：妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。（推荐级别B）

四、单纯低甲状腺素血症

问题18：如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？

单纯低甲状腺素血症（IsolatedHypothyroxinemia）是指孕妇血清TSH水平正常，而FT4水平低于参考值范围的第5或者第10个百分位点。这里的参考值指的是妊娠期特异的FT4参考值（2.5th~97.5th）。表3列举了国内3所医院采用4种试剂建立的4组妊娠妇女的血清FT4的参考值。

推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个（P10）或者第5个百分位点（P5），血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th~97.5th），可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。（推荐级别B）

问题19：妊娠期单纯低甲状腺素血症有什么不良影响？

关于单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚不清楚。Pop等曾报道，FT4水平处于第10个百分位点以下的孕妇后代的智力评分减低[25]。这些孕妇的TSH水平通常是正常的。李元宾等发现单纯低甲状腺素血症（TSH正常、TPOAb阴性）的孕妇，其后代IQ减低[22]。荷兰GenerationRstudy是一项非随机前瞻性研究，他们发现单纯低甲状腺素血症（血清FT4低于第5或者第10个百分位点）对孕妇后代（3岁）交流能力产生不良影响，其风险升高1.5到2倍[26]。

问题20：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该接受治疗吗？

目前为止，还没有对单纯低甲状腺素血症干预的报告。所以对妊娠期单纯低甲状腺素血症治疗尚缺乏循证医学的证据。

推荐4-2：单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐L-T4治疗。（推荐级别C）

五、甲状腺自身抗体阳性

问题21：单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇甲状腺功能可能出现哪些损害？

Glinoer等进行的一项前瞻性研究，对87例甲功正常、TPOAb阳性的妇女孕前及妊娠早期进行评估，发现有近20%妇女在妊娠时TSH>4mIU/L；Negro等进行的RCT研究证实，在甲功正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，在妊娠第12周平均增高1.7~3.5mIU/L，仅有19%妇女在分娩时TSH水平正常[27]。这些研究证实：在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺可以出现亚临床甲减或者临床甲减。总体来说，抗体阳性患者在妊娠前三个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。

问题22：对甲状腺自身抗体阳性（甲功正常）孕妇如何治疗和监测？

应对甲功正常但甲状腺抗体阳性的孕妇实行监测，每4~6周检查一次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应该及时给予治疗[13]。由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26~32周应至少检测一次。

推荐5-1:甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也称为甲功正常的甲状腺自身抗体阳性。（推荐级别A）

推荐5-2：甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4~6周检测一次，在妊娠26~32周应至少检测一次。如果发现TSH超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。（推荐级别B）